Oblasť padla do oka portugalským námorníkom, ktorí tadiaľ na začiatku 16. storočia preplávali ako prví Európania vôbec.
Región obývaný pirátmi a nazývaný podľa ochrankyne námorníkov a rybárov Ma-cu, si Portugalsko prenajalo v roku 1557 od čínskeho dvora pod podmienkou zachovania čínskej zvrchovanosti. Čína neskôr o nadvládu prišla, keď bol v Makau menovaný prvý portugalský guvernér.
Na prelome 16. a 17. storočia sa dokonca Makao považovalo za najbohatšie mesto Ďalekého východu. Čulo sa tu obchodovalo s exotickým korením, čajom a hodvábom prevážaným na trase medzi portugalským Lisabonom a japonským Nagasaki.
V dôsledku misionárskych snáh vznikol v strede mesta významný jezuitský internát sv. Pavla, ktorým prešli mnohí pokračovatelia svätého Františka Xaverského, odhodlaní šíriť kresťanstvo v Ázii.
Po prvej ópiovej vojne, v ktorej si Briti v Číne vydobyli otvorenie piatich prístavov, prevzal od Makaa štatút rozvíjajúcej sa obchodnej križovatky v regióne neďaleký Hongkong. Makao napriek tomu zostalo vyhľadávanou destináciou hlavne cestovateľov a umelcov.
Čínska vláda sa k navráteniu stratenej kolónie, ktorú tvorí polostrov Makao a ostrovy Taipa a Coloane, stavala po druhej svetovej vojne vlažne. V roku 1972 vyhlásila, že Makao považuje za svoje územie, na ktoré si zatiaľ nerobí nárok.
Záujem o zmenu nejavila ani o dva roky neskôr, keď Portugalsko po zvrhnutí vojenského režimu začalo dekolonizačný proces.
Prielom v čínsko-portugalských diplomatických rokovaniach znamenala až spoločná deklarácia o odovzdaní Makaa pod čínsku zvrchovanosť z 13. apríla 1987.
Ako termín navrátenie regiónu Číne stanovila 20. december 1999 a tiež určila, že si osobitná správna oblasť Makao na ďalších 50 rokov zachová existujúci hospodársky a sociálny systém. Predsedu výkonnej rady Makaa však schvaľuje Peking.
Makao v súčasnosti obýva vyše 667 000 ľudí na 29 kilometroch štvorcových, čo z neho robí najhustejšie obývané územia sveta. Makao je jediným miestom v Číne, kde sú legálne hazardné hry, zároveň je najväčším hráčskym centrom na svete.
Príjmy z hazardných hier v Makau vlani stúpli o 14 percent na 302,85 miliardy patac (33 miliárd eur) a vyššie boli už druhý rok po sebe. Na prevádzku kasín mala pôvodne vláda monopol, ten sa ale v roku 2001 skončil.
Makao je v súčasnosti na druhom mieste na svete podľa HDP na hlavu (podľa MMF 116 808 dolárov v roku 2018).
Historické centrum Makaa je od roku 2005 na zozname dedičstva UNESCO.
V októbri 2018 otvorili najdlhšiu mostnú konštrukciu na svete, ktorá spája Hongkong, Makao a mesto Ču-chaj v pevninskej Číne.
Most meria na dĺžku 55 kilometrov a cesta medzi tromi mestami sa vďaka nemu skrátila z troch hodín na 30 minút. Práve Číňania tvoria viac ako 60 percent turistov na území Makaa.